Fisiopatología

El cobre es un oligoelemento esencial para el ser humano, interviene en la movilización, desintoxicación de radicales libres en la creación de uniones celulares, sin embargo en exceso puede ser tóxico por la gran capacidad oxidativa que tiene. De forma natural, se encuentra en algunos alimentos, como nueces, mariscos, chocolate, soja, champiñones, viseras, y unos cuantos mas. la ingesta total diaria habitual se cobre es de 1-3 mg y se absorbe solo del 10 al 50% de esta cantidad. en el intestino delgado para al interior del enterocito por el transportador CTR 1 y de allí, al torrente sanguíneo con la proteína ATP7A  para ligarse a albúmina y aminoácidos. la cantidad total de cobre en el organismo es de 50 a 150 mg.

En el hígado, el mecanismo de transporte es más complejo. En condiciones normales el cobre introducido por CTR1 se une a ligandos de bajo peso molecular, como glutatión, metalotioneínas y chaperone. Este último sirve de almacenamiento transitorio hasta su cesión al transportador ATP7B, que lo vehiculiza desde el citoplasma al interior del aparato de Golgi donde cede a cada molécula de apoceruloplasmina seis átomos de cobre y la transforma en holoceruloplasmina y, en esta forma, pasa al plasma. En cambio, cuando el cobre está en exceso en el interior del citoplasma, el transportador ATP7B modifica su situación y se coloca en una zona post-Golgi donde facilita la eliminación de vesículas con alto contenido de cobre al canalículo biliar. El cobre trasportado en la bilis no se recupera por la circulación entero hepática. Cuando la cantidad de cobre intracitoplasmática es normal, el ATP7B vuelve a ocupar su situación previa, trans-Golgi. Así, el transportador ATP7B tiene una doble función, introducir el cobre en el aparato de Golgi y fijarlo a la apoceruloplasmina y, por otra parte, facilitar su excreción biliar en situaciones de exceso.

La EW se desarrolla cuando ocurren mutaciones en los dos alelos del gen que debe sintetizar correctamente el transportador ATP7B. En esta situación no se fija el cobre a la apoceruloplasmina y tampoco se elimina su exceso a la bilis. Como consecuencia, la síntesis de ceruloplasmina es anormal y se degrada con mayor rapidez con lo que su nivel desciende en plasma. El exceso de cobre citoplasmático en los hepatocitos tiene un efecto oxidativo sobre todas las estructuras internas, sobre todo y de forma más precoz, en las mitocondrias. En esta situación el organismo intenta minimizar los daños e inicia una fase de adaptación, reduciendo la absorción de cobre por el intestino y aumentando la capacidad de fijación por parte de las metalotioneínas y así conseguir disminuir su potencial tóxico.

Cuando estos mecanismos compensadores son desbordados, el cobre sale del hepatocito e incrementa su fracción libre plasmática, lo cual no sucede con el cobre total ya que la fracción ligada a la ceruloplasmina está muy descendida. El Cobre libre puede eliminarse por orina pero también es capaz de incorporarse, con facilidad, a ciertos tejidos del organismo provocando daño tisular. En el cerebro, las áreas más sensibles a la oxidación por cobre son los núcleos basales, putamen y lenticular. En el ojo, su depósito en la membrana de Descemet da lugar al anillo de Kayser Fleischer. Otros tejidos preferentemente afectados son riñón, articulaciones y membrana de hematíes.