Tratamiento

Hasta que no se disponga de la tecnología gené- tica para el tratamiento de las enfermedades metabó- licas seguirán en marcha los métodos tradicionales. En el caso de la EW, la terapia es bastante eficaz, pero aún no controla, en una minoría, ciertas complicaciones importantes, como las neurológicas o neuropsiquiátricas. 

El tratamiento actual se basa en tres aspectos fundamentales: 1) Disminuir el depósito de cobre tisular existente al realizar el diagnóstico y comenzar el tratamiento; 2) Prevenir la acumulación continuada del cobre, tanto en tejido como en sangre; y 3) Conseguir reducir o tratar eficazmente las complicaciones derivadas de las dos situaciones anteriores. La terapia es únicamente para homocigotos, tengan o no síntomas o signos de EW, no para heterocigotos por no padecer la enfermedad. El tratamiento debe mantenerse durante toda la vida, ya que no se puede reponer la ceruloplasmina, que sería la terapia adecuada para que no aparecieran las complicaciones vinculadas al metabolismo del Cu.

El éxito del tratamiento depende del momento del diagnóstico y de la evolución que haya alcanzado la enfermedad. Por esto es importante dar valor a los síntomas inespecíficos iniciales y a la búsqueda de marcadores en los familiares asintomáticos de los pacientes diagnosticados. Aún hay incógnitas respecto de esta enfermedad y, por ello, en España se está llevando a cabo un amplio estudio y registro conocido como “Proyecto Eurowilson”, coordinado por los doctores Bruguera y Jara. 

1. Para reducir el depósito excesivo tisular del cobre hay diversos procedimientos; para los casos más graves o de descompensación funcional hepática se ha utilizado diálisis, hemofiltración, exanguino-transfusión y transplante, siendo este último el indicado en casos de cirrosis o fallo hepá- tico agudo. Sin embargo, no suele resolver el daño neurológico, aunque puede mejorarlo. Para los demás casos el tratamiento inicial son los quelantes y, entre ellos, los más utilizados son la D-penicilamina y la trientina.
2. La D-penicilamina reduce la afinidad de las proteínas intracelulares por el Cu e incrementa la síntesis de la enzima metalotioneína, que lo fija de forma no tóxica, lo quela, y aumenta la cupruria. Su absorción es buena si se toma sin alimentos que la puedan interferir. Tiene una vida media de 1,7-7 horas y se excreta fundamentalmente (80%) por orina. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir aumentándolo progresivamente hasta llegar en adultos a 250 mg/día y en niños a 20 mg/k/día, sin pasar de 1 gramo diario y en 2-4 dosis. Ha demostrado gran eficacia, que puede constatarse al comprobar incremento de cupruria en cifras superiores a 2 mg/día. Las mejorías clínica y analítica, como normalización de transaminasas, se observan progresivamente entre uno y seis meses, hasta incluso revertir el proceso de fibrosis o cirrosis. Sin embargo, aunque la mejoría hepática es notoria, puede no suceder así con la neurológica, sobre todo cuando el paciente tenía ya síntomas de daño del sistema nervioso central.

este empeoramiento, que suele ser transitorio, puede deberse al incremento del depósito neurológico del Cu movilizado del hígado. La D-penicilamina tiene riesgo de acontecimientos adversos que pueden contraindicar se utilización. Tiene efecto antipiridoxina al provocar deficiencia de piridoxal fosfato, motivo por el que se debe asociar constantemente con 25 mg/día de vitamina B6 oral. El 10% de los pacientes muestra hipersensibiliadad o sensibilidad cruzada a la penicilina y en ellos es aconsejable reducir la dosis, comprobando igual eficacia o pasar a otro tratamiento lo cual sucede en el 5% de los casos, sobre todo si el paciente asociaba patología renal, trombocitopenia o alteración inmunitaria. 

Otros efectos secundarios inmediatos son fiebre, erupción cutánea, prurito, linfadenopatías, neutropenia y trombopenia, lo que hace imprescindible un control clínico riguroso. Los efectos adversos tardí- os son variados y aconsejan cambiar de tratamiento: proteinuria, con aspecto de síndrome nefrótico, que revierte en 1-2 años al retirar la terapia, síndrome de Goodpasture, síntomas lupoides, toxicidad en médula ósea (desde trombocitopenia severa a aplasia), miastenia gravis, polimiositis, hepatotoxicidad, pérdida del gusto, estomatitis aftosa, alteraciones de la piel (pénfigo, liquen plano, elastosis perforante serpiginosa y efecto anticicatrizante), incremento del tamaño de las mamas y molestias gastrointestinales. 

Finalmente, si la medicación se interrumpiera bruscamente podría desencadenarse un empeoramiento clí- nico inmediato, con fallo hepático agudo y riesgo de hemólisis, por lo que se aconseja una disminución paulatina de la dosis en caso necesario. El control clínico debe realizarse cada semana los 194 Protocolos diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica SEGHNP-AEP dos primeros meses, después cada mes, durante 6-9 y, al comprobar tolerancia, dos veces al año. En caso de cirugía se aconseja disminuir la dosis, lentamente y hasta el 50%, por el efecto anticicatrizante. 

 3. Para prevenir la nueva acumulación del Cu hay dos tratamientos fundamentales: no ingerirlo en exceso y controlar su absorción intestinal. Los alimentos que deben evitarse son los ricos en Cu, fundamentalmente setas, cacao, frutos secos, vísceras, moluscos, mariscos y brócoli. Es de particular importancia conocer el contenido de Cu del agua local y evitar su recogida de tuberías fabricadas con este elemento, así como no consumir aguas minerales que lo posean. Esta dieta debe seguirse durante toda la vida. Para impedir su absorción están las sales de zinc (gluconato, sulfato y acetato). La más eficaz y mejor tolerada es el acetato. El zinc induce la síntesis de metalotioleína en los enterocitos que, aunque es un quelante endógeno de metales, tiene mayor afinidad por el Cu, evita su absorción y facilita su excreción en las heces. El zinc también puede inducir la formación de metalotiole- ína hepática por lo que, además, podría considerarse como medicamento quelante. La dosis se expresa en zinc elemental. En adultos y adolescentes es de 150 mg/día, en niños de 75 mg/día, en 2-3 tomas y siempre fuera de las comidas. Aunque se ha utilizado eficazmente como tratamiento primario en pacientes con síntomas neurológicos, cuando los otros tratamientos estaban contraindicados o si eran ineficaces, la recomendación es utilizarlo en la fase de mantenimiento, combinado con otro quelante. También se ha utilizado en pacientes asintomáticos. Las sales de zinc pueden tener efectos secundarios no deseables, como alteraciones inespecí- ficas gastrointestinales, deterioro hepático e incremento de amilasa y lipasa, sin otro daño pancreático.

Otro producto, menos estudiado y aún no comercializado, que interfiere la absorción intestinal del Cu y es cuprúrico, es el tetratiomolibdato. Aunque son precisos más estudios para asegurar su eficacia, se ha utilizado, con buen resultado, en pacientes con iniciales síntomas neurológicos. Su uso es exclusivamente experimental. 

4. El mejor tratamiento de las complicaciones es el trasplante hepático y se aconseja cuando la afectación hepática es severa o fulminante, tal como se ha comentado anteriormente. En 2005, los hepatólogos del King’s College Hospital publicaron que la alteración patológica conjunta de 5 factores (AST, bilirrubina, INR, albúmina y número de leucocitos) indicaba la recomendación de introducir al paciente en la lista de trasplante, ya que lo iba a necesitar. Sin embargo, esta medida es ineficaz contra el daño neurológico. Otros tratamientos que alguno de los pacientes con afectación psicológica o neurológica pueden necesitar son rehabilitación muscular, terapia psicológica al paciente y a su familia, ayuda econó- mica y asistencia social y oftalmológica. Por todo esto, la enfermedad de Wilson debe ser atendida, además de por un hepatólogo, por un grupo multidisciplinar en el que deben entrar a formar parte las asociaciones de pacientes.